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我院病理科团队在结直肠癌联合免疫治疗领域取得新突破
来源:CSP科研  作者:未知  添加时间:2025年01月09日   点击数:0

结直肠癌(CRC)作为全球第三常见的恶性肿瘤,是癌症相关死亡最主要的原因之一。随着人们物质生活水平的不断提高、生活节奏越来越快以及饮食结构的持续改变,我国CRC的发病率越来越高。目前,免疫检查点阻断疗法在CRC中的疗效并不可观,亟需寻求CRC免疫抑制的新策略。近日,美国癌症免疫治疗学会(Society for Immunotherapy of Cancer,SITC)的官方期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer在线发表了南方医科大学顺德医院病理科赵亮教授团队的研究成果:METTL3-VISTA axis-based combination immunotherapy for APC truncation colorectal cancer,报道了截短APC通过METTL3-HIF1α信号轴上调免疫检查点VISTA,揭示了APC截短突变型CRC免疫逃逸的新机制。

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该研究聚焦于CRC早期特征性分子事件——APC突变。截短突变是APC突变的主要形式,然而截短APC在CRC免疫微环境中的确切作用尚不明确。该研究率先在CRC中开展截短APC蛋白本身与肿瘤免疫微环境的相关机制探究。使用ApcMin/+小鼠结肠腺癌模型,并利用多重免疫组化染色和流式细胞术得出APC突变介导CRC进展中免疫抑制性微环境形成及CRC细胞的免疫检查点VISTA表达升高;应用生信分析揭示ApcMin/+肿瘤上调HIF1信号通路,并构建APC截短子(APC978∆)及小鼠盲肠原位移植瘤模型得出APC978∆-HIF1α轴促进CRC免疫抑制微环境形成及VISTA表达上调;通过构建Mettl3fl/flvil1-Cre+/-小鼠结肠腺癌模型得出METTL3敲除后对CRC微环境中MDSCs浸润减少,且VISTA表达下调;利用染色质共沉淀及双荧光素酶报告基因得出HIF1α促进MCP-1和MIF的转录活性;通过MeRIP-qPCR实验得出METTL3对HIF1α的m6A依赖性转录调控;引用VISTA人源化小鼠肠浆膜下移植瘤模型,得出METTL3抑制剂(STM2457)及VISTA单抗(Onvatilimab)显著抑制APC截短突变型CRC进展。

该研究表明截短APC(APC978∆)上调METTL3表达,介导HIF1α的m6A甲基化增加及其高表达,从而通过促进MCP-1和MIF的转录活性以招募肿瘤微环境中MDSCs浸润。另一方面,HIF1α介导CRC细胞上免疫检查点VISTA高表达,从而削弱CRC的免疫监视。APC978∆- METTL3- VISTA轴为METTL3特异性抑制剂及VISTA单抗在APC截短突变型CRC中的应用提供了科学依据。

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图1:APC978∆介导的结直肠癌免疫抑制示意图。

该文章的通讯作者为南方医科大学顺德医院病理科赵亮教授,第一作者为赵亮教授的博士后伍岭,硕士研究生柏睿及博士研究生张钰洁为共同第一作者。

原文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39653551/

病理科简介

我院病理科是国家临床病理住院医师规范化培训基地、佛山市“十四五”医学重点专科、顺德区第五周期医学重点专科、顺德区域病理诊断中心牵头单位、佛山市医师协会病理科医师分会主委单位、南方医科大学病理与病理生理学博士后培养点。近三年承担国家自然科学基金3项,中国博士后基金2项,广东省粤佛联合基金2项,其中重点项目1项。

同时,作为区域分子病理诊断中心,实验室一直致力为临床提供最精准的基因检测服务,中心目前拥有检测平台包括FISH、qPCR、一代测序、高通量测序(NGS)等平台,可提供的检测包括:HER2基因扩增检测(FISH法)等FISH平台项目,肺癌13基因检测(ARMS-PCR法)、肠癌KNPB基因突变检测(ARMS-PCR法)等qPCR平台项目,C-KIT基因突变检测、PDGFRA基因突变检测、MSI微卫星不稳定性检测等一代测序平台项目,和泛癌种实体瘤精准诊疗1021基因检测、BRCA1/2基因突变检测等NGS平台项目,为临床精准诊疗提供了坚实保障。